Cross-linking de la Cornée : Renforcer l’Œil avec des UV

Bases physiopathologiques

Le kératocône : une fragilité biomécanique

Le kératocône résulte d’une altération de la structure biomécanique de la cornée. Normalement, le stroma cornéen est constitué de lamelles de collagène organisées de manière très précise, conférant à la cornée sa résistance et sa forme. Dans le kératocône, cette organisation est perturbée : les fibres de collagène sont moins nombreuses, plus fines et moins bien interconnectées.

Cette fragilité structurelle rend la cornée incapable de résister à la pression intraoculaire normale, qui la déforme progressivement. La cornée s’amincit, devient plus bombée et adopte une forme conique caractéristique. Cette déformation entraîne une myopie et un astigmatisme irrégulier croissants, altérant progressivement la qualité visuelle.

Principe du cross-linking

Le cross-linking vise à renforcer la structure cornéenne en créant des ponts covalents (liaisons chimiques) supplémentaires entre les fibres de collagène adjacentes. Ces liaisons créent un réseau tridimensionnel plus dense et plus rigide, augmentant la résistance biomécanique de la cornée d’environ 300 à 400%.

Le procédé combine deux éléments essentiels : la riboflavine (vitamine B2), qui agit comme photosensibilisant, et le rayonnement ultraviolet A (UVA) de 370 nm. Lorsque la riboflavine imprégnant le stroma cornéen est exposée aux UVA, elle absorbe l’énergie lumineuse et passe à un état excité. En revenant à son état fondamental, elle génère des radicaux libres d’oxygène (notamment l’oxygène singulet) qui induisent la formation de liaisons covalentes entre les molécules de collagène.

Cette réaction photochimique mime en accéléré le processus naturel de vieillissement du collagène, créant en 30 minutes l’équivalent de plusieurs décennies de pontages physiologiques.

Indications du cross-linking

Kératocône évolutif

L’indication princeps du cross-linking demeure le kératocône en phase évolutive. Le kératocône touche environ 1 personne sur 2000, avec un début généralement à l’adolescence ou au début de l’âge adulte. La maladie est bilatérale dans plus de 95% des cas, bien que souvent asymétrique.

Le diagnostic de kératocône évolutif repose sur plusieurs critères : une modification topographique documentée sur au moins deux examens espacés de 3 à 6 mois (augmentation de la kératométrie maximale d’au moins 1 dioptrie, accroissement de l’astigmatisme cornéen, progression de l’amincissement cornéen), une modification de la réfraction nécessitant des changements fréquents de correction optique, ou une diminution progressive de l’acuité visuelle corrigée.

Le CXL est particulièrement efficace chez les patients jeunes (adolescents et adultes de moins de 35 ans) chez qui le risque d’évolution est le plus élevé. Chez les patients plus âgés, l’évolution est généralement plus lente, et l’indication doit être discutée au cas par cas.

Ectasies post-réfractive

L’ectasie cornéenne post-LASIK ou post-PKR constitue une complication rare mais redoutable de la chirurgie réfractive, survenant dans environ 0,3 à 0,6% des cas. Elle résulte d’une fragilisation excessive de la structure cornéenne par l’ablation laser, généralement en raison d’un stroma résiduel trop mince ou d’un kératocône infraclinique préexistant méconnu.

Le cross-linking permet de stabiliser ces ectasies iatrogènes dans la grande majorité des cas, évitant une dégradation visuelle progressive. L’intervention doit être réalisée dès que l’ectasie est diagnostiquée pour limiter les dommages structuraux.

Dégénérescence marginale pellucide

La dégénérescence marginale pellucide est une affection proche du kératocône mais touchant préférentiellement la périphérie inférieure de la cornée, créant une zone d’amincissement en forme de croissant. Le cross-linking peut stabiliser cette pathologie, bien que les résultats soient parfois moins spectaculaires que dans le kératocône central en raison de la localisation périphérique de l’atteinte.

Nouvelles indications

Le cross-linking a récemment trouvé de nouvelles applications au-delà des ectasies. Le cross-linking thérapeutique (ou photo-activated chromophore for infectious keratitis, PACK-CXL) utilise l’effet antimicrobien des radicaux libres générés pour traiter certaines kératites infectieuses réfractaires aux antibiotiques. Cette approche innovante a montré des résultats prometteurs dans les infections bactériennes, fongiques et parasitaires résistantes.

Le cross-linking peut également être utilisé avant une chirurgie réfractive chez des patients présentant une cornée à risque (pachymétrie limite, topographie suspecte sans kératocône avéré) afin de prévenir une ectasie post-opératoire. Cette indication préventive reste cependant débattue dans la communauté scientifique.

Protocole standard : la technique de Dresde

Critères de sélection des patients

Avant d’envisager un cross-linking, plusieurs conditions doivent être réunies. L’épaisseur cornéenne minimale constitue un critère de sécurité fondamental : la pachymétrie au point le plus fin doit être d’au moins 400 micromètres pour protéger l’endothélium cornéen des effets délétères des UVA. En dessous de cette valeur, des techniques d’augmentation de l’épaisseur (gonflement par riboflavine hypo-osmolaire) peuvent être envisagées.

L’âge du patient et le potentiel évolutif de la maladie doivent être pris en compte. Le cross-linking est particulièrement recommandé chez les adolescents et jeunes adultes, période où l’évolution est la plus rapide. La cornée doit être transparente ou présenter des opacités minimes qui ne compromettraient pas la pénétration des UVA.

L’absence de cicatrices cornéennes centrales profondes, d’antécédents de chirurgie cornéenne récente, de grossesse en cours ou d’allaitement doit être vérifiée. Le patient doit comprendre les objectifs réalistes du traitement : stabilisation de l’évolution plutôt qu’amélioration spectaculaire de la vision.

Préparation et anesthésie

L’intervention se déroule en ambulatoire, sans nécessité d’hospitalisation. Le patient est installé en position allongée sous le système de cross-linking. Une anesthésie topique est réalisée par instillation de collyres anesthésiants (tétracaïne ou oxybuprocaïne) à plusieurs reprises pour assurer un confort optimal durant la procédure qui durera environ une heure.

Un blépharostat est posé pour maintenir les paupières ouvertes et permettre un accès optimal à la cornée. L’œil controlateral peut être occlus pour améliorer la fixation du patient durant le traitement.

Désépithélialisation

La première étape consiste à retirer l’épithélium cornéen central sur un diamètre d’environ 9 mm. Cette désépithélialisation est indispensable dans le protocole standard pour permettre une pénétration optimale de la riboflavine dans le stroma. Elle peut être réalisée de plusieurs manières : débridement mécanique à l’aide d’une spatule mousse ou d’un couteau, ablation au laser excimer (technique transépithéliale assistée), ou utilisation d’alcool dilué à 20%.

Le débridement mécanique reste la méthode la plus utilisée en raison de sa simplicité et de sa rapidité. L’épithélium se détache facilement après imbibition avec un anesthésique topique ou une solution d’alcool diluée appliquée quelques secondes.

Imprégnation à la riboflavine

Une fois la cornée désépithélialisée, la riboflavine (vitamine B2) est instillée toutes les 2 à 3 minutes pendant 30 minutes. Cette phase de saturation est cruciale pour obtenir une concentration stromale adéquate de riboflavine. La solution de riboflavine utilisée est généralement dosée à 0,1% (riboflavine 0,1% dans une solution de dextran 20%).

La riboflavine a plusieurs rôles essentiels : elle agit comme photosensibilisant permettant la réaction photochimique, elle protège les couches profondes (endothélium et cristallin) en absorbant les UVA et en empêchant leur pénétration au-delà du stroma antérieur, et elle permet de visualiser l’imprégnation cornéenne grâce à sa fluorescence jaune-vert caractéristique.

Après 30 minutes d’imprégnation, une vérification de la saturation stromale est effectuée en observant la fluorescence de la chambre antérieure en lumière bleue. Si la fluorescence est visible dans l’humeur aqueuse, cela confirme que la riboflavine a traversé toute l’épaisseur du stroma et que la concentration est adéquate.

Irradiation UVA

L’exposition aux ultraviolets A est réalisée pendant 30 minutes à une puissance de 3 mW/cm² (protocole de Dresde standard), délivrant une dose totale de 5,4 J/cm². La source UVA est positionnée à distance fixe de la cornée (généralement 5 cm) et émet un faisceau de 370 nm de longueur d’onde, optimale pour l’activation de la riboflavine.

Durant toute la phase d’irradiation, la riboflavine continue d’être instillée toutes les 2 à 3 minutes pour maintenir une concentration stromale constante et prévenir la dessiccation cornéenne. Le patient est invité à fixer une mire lumineuse pour limiter les mouvements oculaires, bien que de légers mouvements n’affectent généralement pas significativement le résultat.

La profondeur d’action du cross-linking se limite au stroma antérieur, typiquement les 300 micromètres superficiels, en raison de l’absorption progressive des UVA par la riboflavine. Cette limitation en profondeur constitue paradoxalement un avantage en termes de sécurité, préservant l’endothélium et le cristallin.

Soins postopératoires immédiats

À l’issue du traitement, l’œil est abondamment rincé au sérum physiologique pour éliminer l’excès de riboflavine. Une lentille de contact thérapeutique à forte perméabilité à l’oxygène est positionnée sur la cornée pour protéger la surface désépithélialisée, réduire la douleur et faciliter la réépithélialisation.

Un traitement topique est prescrit associant un antibiotique à large spectre (fluoroquinolone généralement) pour prévenir l’infection pendant la phase de réépithélialisation, un anti-inflammatoire non stéroïdien ou un antalgique pour contrôler la douleur, et des larmes artificielles sans conservateur pour favoriser la cicatrisation et améliorer le confort.

Le patient reçoit des consignes précises : éviter de frotter l’œil, porter des lunettes de soleil en cas de photophobie, poursuivre le traitement prescrit scrupuleusement, et consulter en urgence en cas de douleur intense, de baisse brutale de vision ou de rougeur importante évoquant une complication.

Variantes techniques

Cross-linking accéléré

Pour réduire la durée de traitement et améliorer le confort du patient, des protocoles accélérés ont été développés. Ils reposent sur la loi de réciprocité de Bunsen-Roscoe, qui stipule que l’effet photochimique dépend de l’énergie totale délivrée (produit de l’intensité par le temps d’exposition) plutôt que de l’intensité ou du temps séparément.

Ainsi, un protocole à 9 mW/cm² pendant 10 minutes, 18 mW/cm² pendant 5 minutes, ou même 30 mW/cm² pendant 3 minutes délivrent théoriquement la même dose totale que le protocole standard. Ces protocoles accélérés présentent l’avantage d’une durée d’intervention réduite, d’une meilleure compliance du patient, et d’une diminution du risque de dessiccation cornéenne.

Cependant, les études comparatives suggèrent que les protocoles très accélérés (supérieurs à 9 mW/cm²) pourraient être légèrement moins efficaces que le protocole standard en termes de rigidification biomécanique et de stabilisation à long terme. Un protocole accéléré modéré à 9 mW/cm² pendant 10 minutes semble offrir le meilleur compromis entre efficacité et rapidité.

Cross-linking trans-épithélial

Le cross-linking trans-épithélial réalise le traitement sans retirer l’épithélium cornéen. Cette approche présente des avantages théoriques significatifs : réduction de la douleur postopératoire, récupération visuelle plus rapide, diminution du risque d’infection ou de retard de cicatrisation, et meilleur confort pour le patient.

Pour permettre la pénétration de la riboflavine à travers l’épithélium intact, des formulations spéciales ont été développées utilisant des agents facilitateurs (iontophorèse, benzalkonium chloride, EDTA) ou des formulations hypertoniques. Cependant, l’efficacité de cette technique reste controversée, de nombreuses études montrant une pénétration stromale insuffisante de la riboflavine et des résultats cliniques inférieurs au protocole standard.

Actuellement, le cross-linking trans-épithélial peut être considéré pour des cas sélectionnés (kératocône très débutant, cornées très fines, patients anxieux) mais ne constitue pas le standard de traitement.

Cross-linking pulsé

Le cross-linking pulsé alterne des phases d’irradiation UVA et des phases de pause (par exemple, 1 seconde ON / 1 seconde OFF). Cette approche vise à améliorer l’oxygénation stromale durant le traitement, l’oxygène étant un substrat essentiel de la réaction photochimique. Les résultats préliminaires suggèrent une efficacité comparable au protocole continu avec potentiellement moins d’effets secondaires.

Techniques d’augmentation de l’épaisseur

Pour les cornées dont la pachymétrie au point le plus fin est inférieure à 400 micromètres mais supérieure à 350 micromètres, des techniques de gonflement cornéen peuvent être utilisées. L’utilisation de riboflavine hypo-osmolaire (sans dextran) permet une imbibition stromale qui augmente temporairement l’épaisseur cornéenne de 50 à 100 micromètres, créant ainsi une marge de sécurité pour l’endothélium.

Cette technique, appelée CXL pour cornées fines (thin cornea CXL), a permis d’étendre les indications du cross-linking à des kératocônes avancés auparavant contre-indiqués.

Résultats cliniques

Stabilisation de l’évolution

L’objectif principal du cross-linking est la stabilisation de l’évolution du kératocône, et les résultats sont remarquables : 95 à 98% des patients traités ne présentent pas de progression de leur kératocône dans les années suivant le traitement. Cette efficacité exceptionnelle a été confirmée par de nombreuses études avec des reculs allant jusqu’à 15 ans.

Les critères de stabilisation incluent l’absence d’augmentation de la kératométrie maximale (Kmax stable à ± 1 dioptrie), l’absence d’amincissement cornéen supplémentaire, et l’absence de modification significative de la réfraction ou de l’acuité visuelle corrigée. Cette stabilisation se maintient généralement dans le temps, bien qu’une surveillance prolongée reste nécessaire.

Amélioration secondaire

Au-delà de la simple stabilisation, de nombreux patients présentent une amélioration modeste mais appréciable de leurs paramètres cornéens et visuels dans les mois suivant le traitement. On observe fréquemment un aplatissement du cône de 1 à 2 dioptries, une réduction de l’astigmatisme cornéen, et une amélioration de l’acuité visuelle corrigée d’une à deux lignes.

Cette amélioration résulte probablement d’un remodelage stromal progressif avec une redistribution plus homogène du collagène. Elle se développe graduellement sur 6 à 12 mois et se stabilise ensuite. Ces bénéfices secondaires, bien que non garantis, constituent un avantage supplémentaire du traitement.

Facteurs pronostiques

Plusieurs facteurs influencent les résultats du cross-linking. L’âge du patient constitue un facteur important : les patients plus jeunes tendent à mieux répondre au traitement, avec une stabilisation plus durable. Le stade du kératocône influence également les résultats : les kératocônes modérés répondent généralement mieux que les formes très avancées.

Le respect strict du protocole opératoire, notamment la durée d’imprégnation à la riboflavine et les paramètres d’irradiation UVA, conditionne l’efficacité du traitement. La compliance du patient au suivi postopératoire permet de détecter précocement les rares cas de reprise évolutive nécessitant un retraitement.

Suites opératoires et complications

Phase de réépithélialisation

Les premiers jours suivant le cross-linking sont marqués par le processus de cicatrisation épithéliale. Le patient peut ressentir une douleur d’intensité variable (généralement modérée à intense les 24 à 48 premières heures), un larmoiement, une photophobie importante et une vision floue. Ces symptômes s’améliorent progressivement à mesure que l’épithélium se régénère.

La réépithélialisation complète s’effectue généralement en 3 à 5 jours, vérifiée lors des contrôles postopératoires. La lentille thérapeutique est retirée une fois la cicatrisation épithéliale achevée. Durant cette période, le respect strict des instillations de collyres antibiotiques et anti-inflammatoires est crucial pour prévenir les complications infectieuses.

Évolution visuelle

Après la réépithélialisation, la vision peut rester floue pendant plusieurs semaines en raison d’un œdème stromal induit par le traitement et d’irrégularités épithéliales résiduelles. Cet aspect est normal et ne doit pas inquiéter le patient. La vision s’améliore progressivement sur 1 à 3 mois, pour se stabiliser généralement à 6 mois.

Une baisse visuelle temporaire par rapport à l’acuité préopératoire est fréquente dans les premières semaines. Cette régression visuelle transitoire doit être expliquée au patient avant le traitement pour éviter toute déception ou anxiété. L’acuité visuelle retrouve généralement son niveau antérieur ou s’améliore après quelques mois.

Haze stromal

L’apparition d’un voile stromal (haze) constitue la réaction postopératoire la plus fréquente. Ce haze correspond à une opacité blanchâtre du stroma antérieur résultant de la cicatrisation et du remodelage cornéen. Il apparaît dans les premières semaines et atteint son intensité maximale vers 1 à 3 mois.

Dans la grande majorité des cas, ce haze est léger à modéré et se résorbe spontanément sur 6 à 12 mois sans laisser de séquelles visuelles. Un haze dense et persistant est rare (moins de 5% des cas) et peut nécessiter un traitement corticoïde topique prolongé. Il survient plus fréquemment après traitement de cornées très fines ou en cas de paramètres UVA excessifs.

Complications infectieuses

L’infection cornéenne post-cross-linking demeure exceptionnelle (moins de 0,5% des cas) grâce à la prophylaxie antibiotique systématique et aux propriétés antimicrobiennes de la riboflavine activée. Les germes en cause sont généralement bactériens (staphylocoques, streptocoques) mais des infections fongiques ou à Acanthamoeba ont été rapportées.

Tout patient présentant une douleur intense, une rougeur importante, un écoulement purulent ou une baisse brutale de vision dans les jours suivant le traitement doit consulter en urgence. Le traitement repose sur une antibiothérapie intensive adaptée au germe identifié après prélèvements bactériologiques.

Autres complications

Le retard de réépithélialisation, défini par une cicatrisation épithéliale excédant 7 jours, survient chez environ 2 à 5% des patients. Il est favorisé par la sécheresse oculaire préexistante, le diabète, ou des troubles de la surface oculaire. Un traitement lubrifiant intensif et le maintien prolongé de la lentille thérapeutique permettent généralement de résoudre cette complication.

Une hypoesthésie cornéenne (diminution de la sensibilité) est fréquente en postopératoire immédiat et se résorbe habituellement en 2 à 6 mois. Une kératite stérile inflammatoire peut survenir, répondant généralement bien aux corticoïdes topiques. Les véritables complications sévères comme la fonte cornéenne ou la perforation sont exceptionnelles et surviennent presque exclusivement sur des cornées extrêmement fragilisées ou en cas de non-respect des critères de sécurité.

Cross-linking et traitements combinés

Association aux anneaux intracornéens

L’association du cross-linking aux anneaux intracornéens (ICRS ou CAIRS) représente une approche synergique particulièrement efficace pour les kératocônes modérés à avancés. Le cross-linking stabilise l’évolution tandis que les anneaux régularisent la topographie cornéenne et améliorent la vision de manière plus significative que le CXL seul.

Cette combinaison peut être réalisée selon deux stratégies : simultanée (anneaux et CXL durant la même intervention) ou séquentielle (généralement CXL en premier, puis anneaux après quelques mois si la stabilisation est confirmée mais la vision reste insuffisante). La séquence CXL puis anneaux présente l’avantage de permettre une évaluation de l’effet du CXL seul et d’adapter précisément le choix des anneaux à la topographie stabilisée.

Les études montrent des résultats visuels supérieurs avec l’approche combinée comparativement à chaque traitement isolé, avec des gains moyens de 3 à 4 lignes d’acuité visuelle et une amélioration significative de la qualité de vie des patients.

CXL et photokératectomie topographique guidée

Le protocole d’Athènes combine le cross-linking à une photokératectomie réfractive topographique guidée (topo-guided PRK). Cette technique vise non seulement à stabiliser le kératocône mais aussi à régulariser la surface cornéenne en aplanissant le cône et en réduisant les aberrations optiques de haut ordre.

Le protocole débute par une ablation laser personnalisée basée sur la topographie cornéenne, retirant préférentiellement du tissu au sommet du cône pour le régulariser. Cette ablation est généralement limitée (20 à 50 micromètres) pour préserver une épaisseur résiduelle suffisante. Le cross-linking est ensuite réalisé immédiatement ou différé de quelques semaines.

Les résultats sont encourageants avec des améliorations visuelles souvent supérieures au CXL seul (gain moyen de 2 à 4 lignes) et une régularisation topographique significative. Cette approche est particulièrement intéressante pour les kératocônes frustes à modérés chez des patients motivés par une indépendance aux lentilles de contact.

CXL préventif avant chirurgie réfractive

Chez certains patients candidats à une chirurgie réfractive (PKR ou Implant Phaque) mais présentant des facteurs de risque d’ectasie (topographie suspecte, pachymétrie limite, lit stromal résiduel programmé faible), un cross-linking prophylactique peut être envisagé, soit préalablement soit combiné à la procédure réfractive.

Cette indication reste débattue car elle expose des patients sans maladie avérée à une intervention supplémentaire. Cependant, chez des patients soigneusement sélectionnés à haut risque, cette approche préventive peut être justifiée pour sécuriser la chirurgie réfractive et prévenir une complication potentiellement dévastatrice.

Suivi à long terme

Calendrier de surveillance

Après un cross-linking, un suivi régulier est indispensable pour évaluer la stabilisation et détecter les rares cas de reprise évolutive. Le calendrier habituel comprend des consultations à 1 semaine (vérification de la réépithélialisation), 1 mois, 3 mois, 6 mois et 12 mois la première année, puis annuellement par la suite.

À chaque consultation, un examen complet est réalisé incluant la mesure de l’acuité visuelle avec et sans correction, un examen à la lampe à fente, une topographie cornéenne pour surveiller les kératométries, et une pachymétrie. Une tomographie en cohérence optique du segment antérieur (OCT) peut être réalisée pour évaluer plus précisément la profondeur du cross-linking et l’intégrité des couches cornéennes.

Critères de re-traitement

Environ 3 à 5% des patients peuvent présenter une reprise évolutive du kératocône nécessitant un second traitement (re-cross-linking). Les critères de re-traitement incluent une augmentation documentée de la kératométrie maximale de plus de 1 dioptrie sur deux examens successifs, une progression de l’amincissement cornéen, ou une dégradation de l’acuité visuelle corrigée.

Le re-cross-linking suit généralement le même protocole que le traitement initial et s’avère efficace pour stabiliser à nouveau la maladie dans plus de 90% des cas. Il peut être réalisé dès que la reprise évolutive est confirmée, généralement au moins 12 mois après le premier traitement.

Évolution de la correction optique

Après cross-linking, la correction optique peut évoluer durant les premiers mois en raison du remodelage cornéen. Il est donc recommandé d’attendre au moins 3 à 6 mois avant de modifier significativement la prescription de lunettes ou de lentilles de contact. Pour les porteurs de lentilles rigides, un réadaptation peut être nécessaire si la topographie cornéenne s’est modifiée.

Certains patients peuvent devenir intolérants temporairement aux lentilles de contact dans les semaines suivant le traitement en raison de modifications de la sensibilité cornéenne ou de la qualité du film lacrymal. Cette intolérance est généralement transitoire et se résout spontanément.

Perspectives et innovations

Personnalisation du traitement

Les recherches actuelles visent à personnaliser les paramètres du cross-linking en fonction des caractéristiques individuelles du patient. Des approches comme le CXL accéléré personnalisé ajustent l’intensité et la durée d’irradiation selon la pachymétrie, l’âge et le stade du kératocône pour optimiser l’efficacité tout en préservant la sécurité.

Le cross-linking topographique guidé module l’intensité UVA selon la topographie, délivrant plus d’énergie au sommet du cône et moins en périphérie. Cette approche pourrait améliorer la régularisation topographique comparativement au CXL uniforme.

Nouveaux photosensibilisants

Des alternatives à la riboflavine sont à l’étude pour améliorer la pénétration stromale (particulièrement pour le CXL trans-épithélial) ou augmenter l’efficacité de la réaction photochimique. Des photosensibilisants de nouvelle génération pourraient permettre de réduire les doses d’UVA nécessaires ou d’améliorer les résultats sur les cornées fines.

Applications émergentes

Au-delà du kératocône, de nouvelles applications du cross-linking sont explorées. Le traitement de la presbytie par cross-linking cornéen sélectif (induisant une multifocalité cornéenne) fait l’objet d’études préliminaires. Le renforcement scléral par cross-linking pour ralentir la progression de la myopie forte chez l’enfant représente une autre piste de recherche prometteuse.

Le cross-linking pour améliorer la cicatrisation cornéenne après greffe ou pour traiter certaines dystrophies cornéennes est également étudié. Ces applications élargies témoignent du potentiel considérable de cette technologie au-delà de son indication initiale.

Conclusion

Le cross-linking du collagène cornéen a révolutionné la prise en charge du kératocône et des ectasies cornéennes. En stoppant l’évolution de la maladie chez la très grande majorité des patients traités, cette technique a transformé le pronostic d’une pathologie